COVID -19 Otopsi Bulguları

Ölüler yaşayanları eğitir (mortui vivos docent). Her otopsi salonunun duvarında ilk görülen temadır. Altı ay bitti salgın başlayalı hala çok az şey biliyoruz. Belki kaybettiklerimizden öğrenecek şeyler olabilir. Sizinle en yeni otopsi bulgularını buradan paylaşmaya başlayacağız.

Eskişehir’den en yeni uzmanlarımızdan Dr. Işılay Balcı bize COVID-19 ile ilgili ölüm sonrası az sayıdaki bilgileri derledi. Hep beraber biz de katkı sağladık.

COVID-19 hastalığı ilk görüldüğü tarihten itibaren yapılan çalışmalara rağmen, virüs ve neden olduğu hastalık ve patofizyoloji ile ilgili olarak hala net bilgi bulunmamaktadır.

Patofizyolojinin, ölüm mekanizmalarının aydınlatılması için şüphesiz ki en etkili araç COVID-19 nedeni ile öldüğü bilinen olgulardan elde edilen otopsi verileridir. Ancak salgının ilk dönemlerinde ülkemiz de dahil dünyanın pek çok yerinde COVID-19 tanılı olguların otopsilerine yönelik uygulanan kısıtlamalar nedeni ile çalışmalar sınırlı kalmıştır.

COVID-19’un solunum sistemi üzerindeki etkilerinin, fatal seyreden pnömoni ve akut respiratuar distres sendromu sonucu ölüme neden olabildiği bilinmektedir.

Literatürle paylaşılan otopsi bulguları incelendiğinde; makroskopik olarak akciğer ağırlıklarında artış, kıvamda sertleşme ve renk değişimi, konsolidasyon, konjesyon gibi spesifik olmayan bulgular tespit edildiği görülmektedir. Akciğerlerin histolojik incelemesi ile elde edilen bulguların da makroskopik bulgular gibi spesifik olmadığı, hastalığın evresine göre değişkenlik gösterdiği görülmektedir.

Yaygın alveolar epitel hücre hasarı, hyalin membran oluşumu, tip II alveolar pnömosit hiperplazisi gibi diffüz alveolar hasar komponentleri ve hava yollarında inflamasyon bulguları tespit edildiği bildirilmektedir.

Akciğerlerde hastalığın dönemine göre ödem, reaktif pnömositler ve sinsisyal hücreler, fokal inflamasyon ve multinükleer dev hücre oluşumu, eksüdalarla yaygın alveolar hasar, hyalen membran hastalığı olabileceği bildirilmiştir.

Konu ile ilgili literatürde ilk paylaşılan çalışma olan Barton ve arkadaşlarının iki olgunun otopsi verilerini sunduğu çalışmada; akciğer bulguları dışında herhangi bir organ patolojisi tarif edilmediği dikkat çekmektedir (1).

İlerleyen dönemlerde COVID-19’un sadece akciğer tutulumu yapmadığı, pek çok hücreyi enfekte edebildiği ve farklı organ ve sistemlerde tutuluma neden olabildiği gösterilmiştir.

Carsana ve arkadaşlarının 38 olgunun akciğer otopsi bulgularını paylaştığı çalışmada makroskopik incelemede akciğerlerin ağır, konjesyone ve ödemli olduğu; histolojik inceleme ile diffüz alveolar hasar, eksüdatif ve erken/intermediate proliferatif faz görüldüğü, fibrotik fazın çok nadir görüldüğü raporlanmıştır. Fibrotik fazın nadir görülmesi hastalık seyrinin hızlı olması ile açıklanmıştır. 5 olguda ayrıca bakteriel ve fungal apse odakları, 33 olguda küçük arterlerde fibrin trombüsleri rapor etmişlerdir (2).

Amerika’da yapılan 4 olgunun sunulduğu bir başka çalışmada; tüm olgularda hafif ile orta derecelerde plevral ve perikardiyal efüzyon saptanmıştır. Aynı çalışmada akciğerlerin histolojik incelemesinde küçük trombüs odakları, fibrin trombüsleri tespit edildiği bildirilmiştir.

Kalpte viral miyokarditin tipik paterni olarak küçük lenfositik infiltrasyon alanları izlendiği, koroner arterlerde trombüs veya stenoz saptanmadığı raporlanmıştır (3). Kalpte en sık hipertrofik miyositlerin ve aterosklerotik değişikliklerin eşlik ettiği görülmektedir. Ayrıca mikroanjiopatik iskemik odaklar, tek hücre nekrozları, viral miyokardit olabileceği rapor edilmiştir.

Bilindiği gibi pandemi ile birlikte iskemik kalp hastaları ve ani ölümlere yol açan bazı kalp hastalıklarına sahip hastalar gizemli bir şekilde ortadan kayboldu. “Medikolegal risk yönetimi” ve “Hasta şikayet yönetimi” çalışmalarımız esnasında görebildiğimiz iki hasta grubu oldu sıklıkla klinik pratiğimizde. Myokardit bulguları olan ve akut koroner sendromu olan olgularda COVID-19 ayırıcı tanılarında zaman zaman zor anlar yaşandı. Aslında yaşanan zorluğu postmortem bulgular önemli ölçüde açıklamakta.

Almanya’dan Wichmann ve arkadaşlarının sunduğu 12 olguluk otopsi serisinde; 7 olguda derin ven trombozu, bunların 4’ünde pulmoner emboli tespit edildiği raporlanmıştır.

Bu çalışma ile COVID-19 ile derin ven trombozu arasındaki ilişki ilk kez ortaya konulmuştur (4). Klinik bulgularımızda dikkat çeken D-dimer artışı şeklindeki bulgu böylelikle daha iyi anlaşılmaktadır.

D-dimer artışı devam eden tüketim ve trombotik koagulopatinin tanımlanması adına önemlidir. Sunulan olgularda tromboemboli saptanma oranının yüksek olması ile COVID-19’un koagülopatiyi indükleyebileceği ihtimali tartışılmaya başlanmıştır. Önceki çalışmalarda derin ven trombozu ve pulmoner emboli raporlanmamış olması, embolinin otopsi sırasında tespit edilememiş olabileceğini düşündürmektedir.

Öteden beri klinik pulmoner emboli tanı oranları ile ölüm sonrası tromboemboli tanı oranları arasında fark olduğu iyi bilinir. Bu durum sıklıkla “tıbbi uygulama hatası” iddialarını ya da “malpraktis” iddialarını da beraberinde getirir. Aslında bu farkın nedeni basittir. Ölüm sonrası dönemde hücre lizisi ve yaşarken verilen ilaçların fibrinolitik etkisi farkı açıklar.

Otopsi sırasında pulmoner emboli saptanan olgular incelendiğinde; klinik olarak hastanede ölüm nedeninin pulmoner emboli olarak düşünülmediği, otopsi sırasında ayrıntılı inceleme ile embolinin ortaya konulduğu görülmektedir. Salgının ilk dönemlerinde fark edilmeyen bu etkinin, klinik ve otopsi çalışmaları ile ortaya konulması ile trombüs ve emboli tanısına yönelik tetkiklerin atlanmaması ve tedavi yaklaşımında değişiklikleri gündeme getirmiştir.

COVID-19’un daha önce bilinen ve açıklanan nedenler dışında farklı bir mekanizma ile ölüme neden olduğunun anlaşılması ve belki de atlanan bu tanı nedeni ile pek çok kişinin hayatını kaybetmiş olabileceği düşüncesi; medyaya da yansıyan panik ve güvensizliğe neden olmuştur. Bu süreç, mart ayının sonundan itibaren  COVID-19 tedavi protokolünde antikoagulanların yer almasına yol açmıştır. Bu sonuç da hiç şaşırtıcı değildir.  Elbette bu postmortem geri bildirim, tromboprofilaksi uygulanmasını, hayat kurtarıcı bir yaklaşımı kolaylaştırdı.

Bu konuda yayınlanan örnek iki haberi de sizlerle paylaşmak istedik. Birincisi, ikincisi.

Akciğer dışında böbreklerde de mikrodamarlarda fibrin trombüsleri ve intravasküler koagülasyon tarif edildiği görülmektedir. Su ve arkadaşları tarafından COVID-19’un neden olduğu renal hasarı ortaya koymak amacıyla yapılan 26 olgunun postmortem böbrek doku örneklerinin incelendiği çalışmada; akut diffüz proksimal tübül hasarı, fırçamsı kenarın kaybı, nonizometrik vakuolizasyon, endotel hasarı ile devam eden mikrovasküler lümenlerin eritrositler tarafından tıkanması gibi bulgular elde edilmiştir. Elektron mikroskobu ile proksimal tübül epitelinde küresel virüs partikülü gösterilmiştir.

Pedisellerin (podositlerin ayaksı çıkıntıları) kaybolması, yer yer vakualizasyon ve podositlerin glomerular bazal membrandan ayrılması ve podositlerde virüs partikülleri net olarak gösterilmiş, immünohistokimyasal boyama ile de enfeksiyon konfirme edilmiştir (5). İsviçre’den 21 otopsi olgusunun paylaşıldığı bir çalışmada böbreklerde histolojik olarak diffüz akut tubuler hasar, interstisyel ödem, 3 hastada glomerüler kapillerlerde küçük fibrin trombüsleri ile birlikte dissemine intravasküler koagülasyon tespit edildiği rapor edilmiştir (6).

COVID-19’un inflamasyon artışı, trombosit aktivasyonu, endotel disfonksiyonu ve kan akımında stazın etkisi ile hem arteriyel hem de venöz sistemde tromboza neden olabileceği düşünülmektedir. Enfeksiyonlar, doğal immunitenin bir parçası olarak kompleks sistemik inflamatuvar cevabı başlatarak konak savunma sistemlerinin aktivasyonunu takiben koagülasyonu aktive eder.

Sepsiste, immün yanıtla koagülasyonun bu kompleks etkileşimi tromboinflamasyon ya da immunotromboz olarak adlandırılır. Mikroorganizmalardan kaynaklı polifosfatlar, mast hücreleri, kompleman sistemi, nötrofil ekstrasellüler tuzakları, serbest DNA, histonlar sepsiste trombin oluşumunu etkileyen başlıca komponentlerdir.

İnflamatuvar süreçte ortaya çıkan sitokinler de vasküler endotel hücrelerini aktive ederek, endotel hasarı oluşturarak protrombotik durum yaratır. COVID-19’da DIC (Dissemine intravasküler koagülasyon) ya da sepsis ilişkili DIC’ten farklı bir tablonun geliştiği saptandığı için, bu tablo “COVID-19 ilişkili koagülopati” olarak adlandırılmaya başlanmıştır. Koagülopati hastalığın ağırlığı ile ilişkili görünmekte; ancak patogenezi henüz bilinmemektedir (7).

Otopsi çalışmaları arttıkça sunulan bu bulguların netleşeceği, patofizyoloji ile ilgili çalışma imkanlarının artacağı ve hastalığın neden olduğu diğer organ/sistem patolojilerinin de ortaya konulabileceği düşünülmektedir. Türkiye’den katkıları da burada yayınlamaktan onur duyacağız. Yeni bilgiler edindikçe sizinle paylaşacağız. Bu paylaşımlarımız büyük ölçüde merak ettiklerinizle şekillenecek.

1. Barton LM, Duval EJ, Stroberg E, Ghosh S, Mukhopadhyay S. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. American Journal of Clinical Pathology. 2020.
2. Carsana, L, Sonzogni A, Nasr A, et al. pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID19 cases from Northern Italy. MedRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101 /2020.04.19.20054262.
3. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert Jl, et al. pulmonary and cardiac pathology in Covid-19: the first autopsy series from New Orleans. MedRxiv, 2020. doi: https://doi.org/ 10.1101/2020.04.06.20050575
4. Wichmann D, Sperhake Jp, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A, et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study. Annals of Internal Medicine. 2020 May 6. https://doi.org/10.7326/M20-2003.
5. Su H, Yang M, Wan C, Yi L-X, Tang F, Zhu H-Y, et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International. 2020.
6. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction Histopathology, 2020. https://doi.org/10.1111/his.14134.
7. Ünüvar, A. COVID-19 ve Koagülopati. Sağlık Bilimlerinde İleri Araştırmalar Dergisi, 3(S1), 53-62.